Aktuální možnosti léčby stále problematické kolitidy, vyvolané Clostridium difficile

Klostridiová kolitida představuje v současnosti jedno z nejvýznamnějších infekčních onemocnění, které je kauzálně spojeno s poskytováním zdravotní péče. Z terapeutického hlediska jsou problémem zejména rekurence kolitidy. Kromě cílené antibiotické terapie (metronidazol, vankomycin, fidaxomicin, tigecyklin) je dnes stále častěji využívána léčba založenou na přenosu intestinálního mikrobiomu zdravého dárce do střeva nemocného.

Patogeneze a význam rekurentní klostridiové kolitidy

Působením širokospektrých antibiotik (ATB) dochází vždy k významné alteraci lidského mikrobiomu. V praxi toto narušení složení přirozeného bakteriálního ekosystému je nejčastěji pozorováno v podobě gastrointestinálních nebo gynekologických nežádoucích účinků. Postantibiotický průjem vznikající nespecificky v důsledku střevní dysmikrobie s následnou poruchou metabolismu sacharidů, event. poruchou dekonjugace žlučových kyselin (70 % průjmů po užívání ATB) je ve většině případů benigní záležitostí a k úpravě dochází krátce po přerušení ATB léčby. Závažnější situace nastává v okamžiku, kdy v důsledku alterovaného mikrobiomu tlustého střeva (narušeného především v jeho diverzitě) dochází k přerůstání patogenní flóry, zejména virulentních (toxigenních) kmenů C. difficile. Průjmy asociované s přemnožením toxigenních kmenů C. difficile v tlustém střevě (v anglosaské literatuře označované jako Clostridium difficile infection, CDI), představují nesourodou skupinu střevních onemocnění, jejichž závažnost kolísá od lehkých průjmů až po těžkou pseudomembranózní kolitidu s potencionálně fatálními komplikacemi, jako jsou sepse, paralytický ileus a toxické megakolon. Celosvětově je pozorován u CDI vzestupný trend nejen incidence, ale i závažnosti případů, mortality a počtu léčebných selhání. Právě časté rekurence klostridiových kolitid pacienty postupně vyčerpávají a významně zhoršují jeho kvalitu života i prognózu quoad vitam.

Jako klíčový mechanismus patogeneze rekurentní CDI je zdůrazňována alterace fyziologického střevního mikrobiálního ekosystému v důsledku vlastní klostridiové infekce, která je umocněna léčbou neselektivně účinkujícími ATB. Pacient s opakovanými atakami CDI postupně fyzicky i psychicky strádá, rozvíjí se malnutrice, hypoalbuminémie, pacient často zůstává imobilní na lůžku, vázne rehabilitace, vznikají dekubity, prodlužuje se hospitalizace, často bývá nutný překlad na lůžko následné péče. Po psychické stránce se projevuje depresivní symptomatologie a hospitalizmus. Rozvíjí se postupně určitý bludný kruh, kdy recidivu CDI střídá jiná nozokomiální infekce s nutností další ATB terapie. Vyčerpaný organizmus zejména u starších a polymorbidních osob pak snadno podlehne i na první pohled banální infekční komplikaci.

Strategie léčby a prevence rekurentní CDI

K opatřením, které mají zabránit rekurencím a následným komplikacím CDI patří jednak adekvátně vedená léčba ataky kolitidy, dále snaha zabránit rekurenci obnovou střevní mikroflóry pomocí transplantace intestinálního mikrobiomu od zdravého dárce, racionální antibiotická politika s minimalizací používání rizikových ATB a v neposlední řadě snaha minimalizovat dobu pobytu pacienta ve zdravotnickém zařízení. Během hospitalizace je pacient (oproti domácímu prostředí) významněji ohrožen jednak rekurencí CDI při reinfekci, jednak dalšími nozokomiálními nákazami.

Obecná terapeutická doporučení a přehled ATB používaných k léčbě

Mezi nespecifická terapeutická opatření patří zejména vysazení rizikového ATB, které vedlo k rozvoji CDI. Pokud je ATB léčba jiného infekčního onemocnění nadále nutná, volíme léčivo s užším spektrem účinnosti a léčbu zbytečně neprodlužujeme. Pacientům jsou podávány podle potřeby rehydratační infuzní roztoky, jsou korigovány eventuální dysbalance v iontogramu a vnitřním prostředí. Z hlediska výživy je doporučována kolitická dieta. Jedná se o plnohodnotnou, nenadýmavou, lehce stravitelnou stravu s vyloučením potravin zanechávajících nestravitelné zbytky. V případech těžké kolitidy s rizikem rozvoje toxického megakolon, bývá nezbytná totální parenterální výživa (tzv. „bowel rest“). Kontraindikováno je podání léků, které snižují střevní peristaltiku (opiáty, antimotilika).

Specifickou léčbu CDI představuje podání cílené ATB terapie účinné proti C. difficile. V České republice jsou k léčbě CDI registrovány tři preparáty: metronidazol, vankomycin a fidaxomicin. Pokud se rozhodneme k léčbě využít jiné ATB (tigecyklin, teikoplanin), jedná se o terapii tzv. „off-label“. V rámci klinické studie III. fáze je aktuálně testováno nové ATB cadazolid. V zahraničí se můžeme setkat také s využitím antiparazitika nitazoxanidu a kyseliny fusidové, v ČR tyto preparáty nejsou dostupné. Délka ATB terapie se doporučuje v rozmezí 10 až 14 dnů, přičemž dnes je preferována spíše dolní hranice délky léčby. Nejnovější doporučený postup ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) zahrnuje několik variant léčby CDI. Postupy závisí na tom, zda se jedná o primoataku či recidivu CDI, dále se odvíjí od závažnosti kolitidy a funkčního stavu gastrointestinálního systému.

Terapie nejzávažnějších forem klostridiové kolitidy

Je známo, že toxiny C. difficile působí mimo jiné i na vegetativní inervaci a hladkou svalovinu tlustého střeva což vede ke snížení motility tračníku. Výsledkem může být rozvoj komplikací v podobě paralytického ileu a toxického megakolon. Pokud pacient toleruje perorální medikaci, je lékem volby u těžké kolitidy perorální vankomycin nebo fidaxomicin. Mechanismus účinku fidaxomicinu spočívá v inhibici proteosyntézy na bakteriálních ribozomech, u CDI tedy současně zastavuje syntézu klostridiových toxinů. Nevstřebává se z trávicího traktu, nemá tak žádné systémové nežádoucí účinky. Účinek fidaxomicinu je rychlý, léčebná odpověď je popisována do 48 hodin. Jedná se navíc o ATB s úzkým spektrem účinku, zachovává tak relativně neporušený střevní mikrobiom. Zachováním přirozené rozmanitosti střevní mikroflóry se vysvětluje nižší incidence rekurencí CDI po léčbě fidaxomicinem. U vankomycinu literatura uvádí efekt léčby za 2-3 dny, u metronidazolu pak až za 3-5 dnů.

Pacientům netolerujícím perorální medikaci je podáván intravenózně metronidazol, většinou v kombinaci s vankomycinem aplikovaným nazogastrickou sondou. Vankomycin lze podávat i rektálně v podobě retenčních klyzmat. Alternativou metronidazolu je tigecyklin – nové širokospektré parenterální ATB patřící do skupiny glycylcyklinů. Jedná se o derivát tetracyklinového ATB minocyklinu, spektrum jeho účinku zahrnuje grampozitivní, gramnegativní i anaerobní agens, včetně některých multirezistentních kmenů. Výhodné může být jeho využití při koincidenci klostridiové kolitidy s jinou bakteriální infekcí, je nutné ale pamatovat na nedostatečný účinek tigecyklinu např. proti rodu Proteus a na primární rezistenci Pseudomonas aeruginosa. Mechanismus účinku spočívá v inhibici proteosyntézy, podobně jako fidaxomicin i tigecyklin tedy inhibuje syntézu toxinů C. difficile. Kombinace intravenózního tigecyklinu spolu s intrakolonicky aplikovaným vankomycinem by tak teoreticky měla představovat maximální konzervativní farmakologickou terapii CDI. Použití tigecyklinu je však prozatím podloženo pouze jednotlivými kazuistikami, rozsáhlejší klinické studie chybí.

V okamžiku selhávání konzervativní terapie toxického megakolon je na zvážení terapie chirurgická. Chirurgickým řešením je ve většině případů provedení subtotální kolektomie s vyvedením terminální ileostomie. Časně indikovaná kolektomie u fulminantní kolitidy je asociovaná s nižší mortalitou. Jistou méně invazivní alternativu ke kolektomii představuje vyvedení derivační dvouhlavňové (axiální) ileostomie. Střevo pak může být peroperačně i pooperačně proplachováno v orálním i aborálním směru roztokem vankomycinu.

Terapeutické možnosti u chronicky relabující klostridiové kolitidy

Postupem volby je dle aktuálních doporučení terapie fidaxomicinem nebo vankomycinem. Incidence další rekurence CDI po druhé epizodě léčené fidaxomicinem vychází dle dostupných studií jako signifikantně nižší oproti léčbě vankomycinem. Superiorita fidaxomicinu nad vankomycinem byla prokázána u CDI vyvolaných ribotypy non-027, u infekce vyvolané hypervirulentním ribotypem 027 tento efekt pozorován nebyl. U opakovaně relabující CDI (druhá a další rekurence) by ATB terapie měla být dle doporučení ESCMID ukončena fekální bakterioterapií s cílem urychleně obnovit přirozenou diverzitu střevního mikrobiomu.

Z dalších terapeutických alternativ u rekurentní CDI je možno uvést podávání vankomycinu v sestupném dávkování nebo v tzv. pulzech, kdy je podáváno 125 mg vankomycinu každé dva dny nebo 500 mg každé tři dny po dobu 3 týdnů. Cílem této léčby je inhibovat po delší dobu vývoj vegetativních forem klostridií ve střevě a umožnit současně restituci intestinálního mikrobiomu. V praxi se setkáváme s častým selháním této strategie, k rekurenci dochází zpravidla velmi rychle po ukončení prodlouženého režimu. Podobně problematické je podávání probiotik po ukončení léčby CDI, v literatuře byl popsán nepatrný protektivní efekt kvasinky Saccharomyces boulardii. Byly ale rovněž popsány závažné komplikace s fungémií po translokaci kvasinek do krevního oběhu přes zánětem porušenou střevní bariéru. Z těchto důvodů se podávání probiotik obecně nedoporučuje.

Odlišný přístup spočívá ve snaze posílit imunitní odpověď organizmu proti klostridiovým toxinům. V klinických studiích byly zatím testovány zejména specifické monoklonální protilátky proti toxinům C. difficile, definitivní výsledky studií III. fáze zatím k dispozici nejsou. Ve stadiu vývoje je rekombinantní toxoidová vakcína proti toxinům Clostridium difficile, její využití bude zejména v oblasti primární prevence CDI.

Fekální bakterioterapie

V léčbě rekurentní klostridiové kolitidy se jako logické jeví terapeuticky zasáhnout na úrovni intestinální mikroflóry, která je alterovaná jak samotnou klostridiovou infekcí, tak její ATB terapií. Jako velmi nadějná se dle dosavadních výsledků jeví metoda mající za cíl dosáhnout restituce přirozené mikrobiální homeostázy v tlustém střevě pomocí stolice od zdravého dárce, která je přenesena do zažívacího traktu pacienta s rekurentní CDI. Pro tuto metodu se u nás vžil název fekální bakterioterapie. V zahraniční literatuře se nejčastěji setkáváme s označením „Fecal Microbiota Transplantation“ (FBT).

Složení střevního mikrobiomu je u každého jedince unikátní a po prvním roce života zůstává dlouhodobě relativně stabilní. K jeho narušení pak dochází zejména v důsledku ATB terapie, kdy bakterie rezistentní k podávanému léčivu získávají výraznou selekční výhodu a přemnoží se na úkor citlivé mikroflóry. Klostridiová kolitida představuje určitý prototyp onemocnění, u kterého byl význam narušené střevní mikroflóry v patogenezi popsán nejlépe. Předpokládá se ale, že změny střevního mikrobiomu se podílí na řadě dalších chorobných stavů. V tomto smyslu jsou nejčastěji v literatuře diskutovány idiopatické střevní záněty, syndrom dráždivého tračníku, kolorektální karcinom, diabetes mellitus 2. typu, celiakie, potravinové alergie a obezita. Manipulace s lidským mikrobiomem by tak v budoucnu mohla najít uplatnění v prevenci a léčbě řady civilizačních onemocnění. Ve chvíli, kdy budeme schopni dokonale zmapovat mikrobiom daného jedince a budeme přesně vědět, jaké jeho změny vedou k predispozicím či rozvoji konkrétních chorobných stavů, budeme moci cíleně do mikroflóry zasáhnout podáním definované, na míru připravené směsi mikrobů.

Aktuálně je v praxi manipulováno se střevním mikrobiomem do jisté míry nespecificky, předpokládá se, že přenosem stolice od zdravého člověka do trávicího traktu nemocného je možné „opravit“ narušenou rovnováhu ve střevním mikrobiomu a tím pacienta vyléčit. Mechanismy, jakými FBT zabrání dalším rekurencím do detailu zmapovány nejsou. Předpokládá se komplexní účinek, který zahrnuje mezi jinými kompetici klostridií s ostatními bakteriemi o živiny, blokování adherence klostridií na povrch epitelu střeva, produkci imunomodulačních a baktericidních působků a další mechanizmy.

Závěr

Klostridiová kolitida je celosvětově nejčastější průjmové onemocnění vznikajících během hospitalizace, významně se podílí i na absolutním počtu nozokomiálních nákaz. Dnes je již dobře známá patogeneze CDI a je známo, že rekurence kolitidy jsou podmíněné zejména alterovaným střevním mikrobiomem. Kromě cílené ATB terapie je tak v léčbě chronicky relabující CDI rutinně využívána manipulace s intestinálním mikrobiomem. Fekální bakterioterapie představuje metodu, která obnovením přirozeného ekosystému tlustého střeva dokáže zastavit pomyslný circulus vitiosus chronicky rekurentní CDI. Intenzívní studium mikrobiomu a jeho interakcí s makroorganizmem člověka umožnilo transplantaci střevní mikroflóry posunout z roviny alternativních terapeutických postupů do roviny medicíny založené na důkazech.

 

Autor článku:

MUDr. Roman Stebel, Klinika infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno

Článek byl publikován v: ZN plus: příloha Zdravotnických novin, Praha: A11 s.r.o., 2017, roč. 66, č. 26. ISSN 2533-3968.

Napsat komentář